中国儿童应AD同补：从理论研究到临床实践

2019-03-07

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关于我国儿童维生素A和维生素D是否需要同补的问题，在部分家长和医务工作者中存在着不同的看法。本文在我国流行病学研究的基础上，通过受体层面及临床应用的研究，对维生素AD同补的问题做一综述，希望对大家有所帮助。

AD同补：流行病学研究

从我国儿童维生素A和维生素D的缺乏情况来看，近些年来，在我国儿保工作的努力下， 0-3岁婴幼儿家庭对维生素AD的补充意识有所增强，成效显著，婴幼儿群体整体临床缺乏率有所下降。但是维生素A边缘缺乏及维生素D不足的发生率仍然较高，远远高于发达国家水平。

我国儿童维生素A缺乏的流行病学特点：①维生素A边缘型缺乏是主要的缺乏形式；②年龄越低缺乏率越高，婴幼儿是维生素A缺乏的高危人群；③农村、边远地区相较于城市缺乏率更高。

虽然维生素D缺乏性佝偻病的发病率较20年前下降了50% ，但我国各地区维生素D缺乏及不足的检出率仍然较高，且不同地区差异较大。

因此，维生素A和维生素D仍然是我国儿童（特别是婴幼儿）较易缺乏的微量营养素；维生素AD摄入不足导致的抵抗力下降、生长发育缓慢、缺铁性贫血、视力发育不良等一系列问题仍然是影响着儿童健康的主要问题；AD同补在促进婴幼儿生长发育，预防佝偻病及维生素A缺乏症工作中具有重要意义。

AD同补：受体理论研究

维生素A和维生素D在作用机制和分子生物学层面也存在着紧密的联系，特别是维生素A能够促进维生素D发挥生物学活性。

1、维生素D发挥生物学活性，需要与维生素D受体（VDR）结合

VDR是类固醇激素/甲状腺激素受体超家族成员，广泛存在于人体各组织细胞中，几乎所有的有核细胞均有VDR的表达，且在结肠、肾上腺皮质、肺等部位的细胞及淋巴细胞中表达量较高。

VDR与1,25-（OH）2D3结合后，引起构象改变和磷酸化，使其与共抑制因子解离，进而与共激活因子形成复合物，发挥激活目的基因转录的作用。目的基因被激活后，产生有生物学活性的物质，从而发挥钙磷调节、抗炎等生物学效应。

2、类视黄醇X受体（RXR）在VDR生物活性中起着重要作用

类视黄醇X受体（RXR）可与多种核受体结合发挥作用，比如：视黄酸受体、甲状腺素受体、雌激素受体等，其中VDR也需要与RXR结合成异二聚体才能发挥激活目的基因转录的作用。

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国外学者研究发现，在缺乏RXR的情况下，维生素D应答元件（VDRE）的转录很少，比较RXR和无活性RXR（dnRXR）对VDRE的转录的影响，结果如下图所示：在RXR与VD3同时存在的情况下，转录发生明显提高。 RXR占VD3依赖性基因表达的70-80% ，因为dnRXRα-VDR活性仅为RXRα-VDR观察到的20-30% 。由此可见， VDR与VD3结合要发挥转录的作用， RXR是主要的贡献者。

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3、影响VDR-RXR异二聚体与VDRE结合发挥作用的几个重要因素

① VDR、RXR两受体数量处在合理水平

VDR能形成VDR-VDR二聚体， RXR能形成RXR-RXR二聚体。但是当VDR、RXR同时存在的时候更易形成VDR-RXR异二聚体（如图3），且维生素D和RXR配体不会竞争VDR-RXR的结合。

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② VDR-RXR的水平越高，转录发生越多

Lemon BD等人在Hela细胞中进行目的基因的转染，给予不同浓度的RXR和VDR ，发现随着供给的VDR-RXR水平的增高，转录发生量随之增高。

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③ 9-顺式-视黄酸对VDR-RXR异二聚体与VDRE结合起到促进作用

9-顺式-视黄酸是维生素A在体内的代谢产物。维甲酸类化合物（维生素A及其衍生物）在体内生物活性代谢产物包括全反式维甲酸（ATRA）， 13-顺式-维甲酸（13-cis-RA）和9-顺式-维甲酸（9-cis-RA），其中9-cis-RA除生物学活性强于ATRA和13-cis-RA以外，还可以与RXR受体结合。

RXR与9-cis-RA结合，不但不会竞争RXR与VDR的结合，反而可以促进RXR与VDR结合，并增加对VDRE的转录，使维生素D更好地发挥生物学活性。如下图， 9-cis-RA+D3+VDR+RXR组，过氧化氢酶活性增加最显著。提示9-cis-RA能为维生素D与VDR结合提供保证，促进维生素D生物学活性表达。

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AD同补：临床研究

除了上述基础研究外，维生素A和维生素D对疾病的预防和治疗也有一定的协同作用。例如在抗感染、促进骨骼发育、改善缺铁性贫血、抑制癌症等方面。

1 、抗感染

感染性疾病是儿童期最常见的疾病，研究证实感染与体内维生素A和维生素D水平存在显著相关性。

维生素A缺乏（VAD）的儿童其呼吸道感染发生率为健康儿童的2倍，腹泻发生率是健康儿童的3倍，维生素A水平越低则感染的发生率越高，且与严重程度和病程呈负相关。

Pearson相关性分析结果显示，血清25（OH）D水平与下呼吸道感染发生频率呈负相关（r=0.718 ， P<0.05）。而给予呼吸道感染和腹泻的患儿维生素AD的治疗，能够显著改善症状、缩短病程、减少复发。

2 、促进骨骼发育

众所周知，维生素D能够促进钙在体内的吸收，对骨骼的作用机制比较明确，通过调节肝脏和肾脏对钙、磷的吸收，维持钙磷比例在合理范围。

维生素A能够调节成骨细胞和破骨细胞的功能，促进长骨干骺端软骨细胞的增殖和分化，促进骨骼的发育和身高的增长。补充维生素D对儿童期骨骼钙化和骨骼生长均意义重大。

3 、改善缺铁性贫血

维生素A参与运铁蛋白合成、促进红细胞生成素合成、促进膳食铁吸收和利用、提高机体免疫功能减少铁丢失。维生素A与铁剂同补，可以明显提高缺铁性贫血治愈率。

维生素D对红细胞前体细胞有直接的刺激作用，能够诱导人类红系造血干细胞的增殖，同时增强组织中的促红细胞生成素受体的mRNA转录和蛋白的表达来影响红细胞生成。儿童缺铁性贫血治疗中联合使用维生素AD ，能够显著提高贫血的治疗效果。

4 、抑制癌症

最新研究发现，维生素A和维生素D在预防癌症发生、阻截癌症发展过程中发挥积极作用。尤其是维生素A的代谢产物9-顺式-维甲酸能够有效的抑制多种肿瘤细胞的生长并促进其分化。而维生素D缺乏会增加乳腺癌、肺癌、结直肠癌等癌症的发病风险，补充维生素D能有效抑制多种肿瘤细胞的增生。

5、糖尿病

糖尿病的发生也与维生素A和维生素D水平成负相关。

总之，无论是基础研究还是临床研究，维生素A和维生素D在受体层面和疾病的预防和治疗中都有着紧密的联系，尤其是维生素A对维生素D的活性表达更是起着重要促进作用。

结合我国儿童维生素A和维生素D缺乏的现状，选择AD同补的方式既符合我国的国情，又能协同发挥预防和治疗疾病的目的，促进儿童的健康发育。

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